Investigadores del Instituto Weizmann de Israel lograron eliminar bacterias que causan la Enfermedad de Crohn, una alteración digestiva potencialmente mortal en casos graves, cada vez más diagnosticada en el mundo. Utilizaron un cóctel de “virus a medida” para combatirla, una terapia que promete ser la salvación contra la resistencia microbiana.
“Que el remedio no sea peor que la enfermedad”. La frase hecha, casi siempre metafórica, en este caso es literal. Uno de los mayores riesgos para la salud pública, que algunos consideran la próxima pandemia, es la resistencia de las bacterias a los antibióticos. La OMS pronosticó que unos 30 millones de personas se verán afectadas por este problema en 2050.
La terapia en la que se basó el experimento del instituto israelí no es nueva, pero sí transgresora y, aún hoy, revolucionaria. Desde su primera aplicación en Francia contra la disentería grave, en 1919, ha sido poco utilizada a nivel global. Fue eclipsada con el advenimiento de los antibióticos. Ahora que las “superbacterias” son la amenaza, la estrategia alternativa recobra relevancia.
Los bacteriófagos -o simplemente fagos-, son virus que poseen la habilidad de matar bacterias. A diferencia de los antibióticos, que actúan en una amplia gama de infecciones bacterianas y además barren tanto con las bacterias malignas como benignas para el organismo, esta terapia consiste en seleccionar los virus precisos para atacar sólo la infección.
En la Unión Soviética fue una terapia estándar, de la mano del Instituto Eliava, ubicado en Georgia, donde aún funciona y ha logrado avances significativos. Desde comienzos del siglo 21, algunos centros médicos en otros pocos países comenzaron a utilizar el método como “bala de plata” contra algunas enfermedades, cuando los antibióticos no dan resultados.
Valdés Mas, Federici, Elinav y Kviatcovsky, parte del grupo del Instituto Weizmann
Uno de los proyectos más ambiciosos fuera de Georgia está en Baltimore, Estados Unidos, donde la empresa Adaptive Phage Therapeutics ha desarrollado sus cócteles de fagos desde 2016, a partir del caso de un paciente que padecía una bacteria multirresistente y estuvo al borde de la muerte.
“Fuera del Instituto Eliava, todo lo que se hace son ensayos clínicos, medicina personalizada, para combatir bacterias cuando la medicina convencional ya no puede dar respuestas. Se usa sobre todo en infecciones respiratorias, urinarias y óseas, también en quemaduras y heridas”, explica la biotecnóloga Leticia Bentancor, que investiga el tema en Argentina, en la Universidad Nacional de José C. Paz.
Los científicos del Instituto Weizmann, cuyo trabajo fue publicado en la revista Cell, explicaron paso a paso el procedimiento que les permitió eliminar los microbios que causan la enfermedad de Crohn con virus extraídos del propio organismo del paciente.
El logro lleva la firma de Rotem Sorek, del Departamento de Genética Molecular del Weizmann, y de los estudiantes de post-doctorado Sara Federici, Rafael Valdés Mas y Denise Kviatcovsky, del laboratorio de Elinav, junto con Sharon Kredo-Russo y otros investigadores de BiomX Inc., una compañía de microbioma en etapa clínica que avanza en nuevas terapias.
El primer paso fue identificar mediante un análisis computacional las cepas bacterianas exactas que provocan la inflamación intestinal humana. Compararon la composición de los microbios intestinales en voluntarios sanos con la de personas con dos formas de enfermedad inflamatoria intestinal: colitis ulcerosa y Enfermedad de Crohn.
Los participantes del estudio eran de Francia, Alemania, Israel y Estados Unidos, para asegurar que los resultados fueran independientes del origen. Tras identificar varias cepas de la bacteria Klebsiella pneumoniae como posibles contribuyentes a la inflamación intestinal, los investigadores implantaron esas bacterias en ratones.
Y efectivamente, las cepas humanas de Klebsiella pneumoniae asociadas con esta enfermedad empeoraron la inflamación y el daño intestinal en los ratones.
Luego, los científicos examinaron miles de fagos y eligieron unos 40: los más activos contra las cepas bacterianas humanas que habían identificado como relacionadas con la inflamación intestinal.
Pero faltaba sortear un obstáculo: “La simple aplicación de los fagos no iba a ser suficiente, ya que las bacterias y los fagos participan en ‘una carrera armamentista’ en la que las bacterias están desarrollando constantemente resistencia a los fagos”, explicaron.
Los científicos del Weizmann utilizaron información reciente sobre los mecanismos moleculares de esta carrera armamentista para dar a sus fagos una ventaja contra las bacterias. Es decir, buscaron la combinación ideal de fagos que evitara que las bacterias se defendieran.
Producción de bacteriófagos en el Instituto Eliava, en Georgia
Finalmente, “se seleccionó un cóctel de cinco fagos en función de los perfiles genéticos, las características estructurales reveladas por el microscopio electrónico y la extensa selección combinatoria de la actividad contra una variedad de cepas de Klebsiella pneumoniae, incluidas las resistentes a los antibióticos. Tomados en conjunto, estos cinco fagos evitaron la aparición de mutantes bacterianos que pudieran propagar la resistencia”, detallaron.
En un plato de laboratorio, el cóctel demostró ser eficaz para matar la Klebsiella pneumoniae. En un estudio posterior en ratones, el cóctel redujo significativamente la inflamación intestinal y el daño causado por estas cepas bacterianas, así como la mortalidad derivada de la enfermedad inflamatoria.
“En un sistema de laboratorio que simula el intestino humano, se demostró que dos fagos representativos del cóctel eran estables cuando se usaban junto con antiácidos. En un ensayo clínico de fase 1 de seguimiento con 18 voluntarios sanos, se encontró que los fagos eran bien tolerados”, agregaron.
“Si se descubre que el cóctel de fagos es seguro y efectivo en ensayos clínicos más grandes, puede convertirse en la base para desarrollar terapias no sólo para la Enfermedad Inflamatoria Intestinal, sino también para otros trastornos afectados por microbios intestinales, como la obesidad, la diabetes, las enfermedades neurodegenerativas y tal vez incluso el cáncer”, dijeron los investigadores del Weizmann.
El talón de Aquiles de la fagoterapia es, por ahora, su precio. El Instituto Eliava, que recibe pacientes tanto locales como extranjeros, cobra cada tratamiento entre 3.900 y 5.700 euros, según indica su sitio web. Bentancor explica que “al ser medicina personalizada, es muy costosa. El objetivo en el mediano plazo apunta a tener cócteles de fagos genéricos para diferentes enfermedades”.
