La ciencia busca hace décadas una solución integral contra el cáncer, pero los tumores son habilidosos y tienen sus estrategias de escape. Para seguir dando batalla y con un enfoque nuevo, un grupo de científicos de la Fundación Instituto Leloir y el Conicet desarrolló una opción creativa, que apunta contra el cáncer de colon (pero serviría para los tumores gastrointestinales, en general) a partir de una variante modificada genéticamente de adenovirus, uno de los más conocidos microorganismos responsables del resfrío.
El trabajo tiene varias novedades y por eso fue publicado en la revista del grupo Cell Molecular Therapy: Oncology. La estrategia se basa en los llamados virus oncolíticos, propuesta en la que vienen incursionando otros investigadores del mundo, que consiste en “tocar” genéticamente el patógeno en cuestión para que, en lugar de salir a infectar cualquier célula del paciente, focalice su blanco infectivo contra las células tumorales.
Pero el AR2015 es diferente a otras propuestas. Así llamaron a su creación viral los expertos del Laboratorio de Terapia Molecular y Celular de la Fundación Instituto Leloir, a cargo del doctor en ciencias biológicas Osvaldo Podhajcer, que lideró el artículo junto al doctor en bioquímica Eduardo Cafferata. “Hace al menos 20 años que trabajamos con adenovirus”, contó Podhajcer, en una didáctica entrevista con Clarín en la que, para arrancar, explicó por qué sumar este tipo de tratamientos es clave hoy.
Es sabido que el abanico de opciones de lucha contra los tumores malignos arrancó con algunas de las más agresivas quimioterapias, propuestas farmacológicas que, explicó el científico “se basaron en la idea de que un mismo fármaco podría aniquilar todos los cánceres de su tipo, sean de mama como de pulmón, por ejemplo”. Si bien las quimio frenan eficazmente la división o multiplicación celular tumoral, afectan en alguna medida a las células sanas, lo que genera muchos efectos adversos en los pacientes.
Como opción superadora aparecieron las costosas terapias “dirigidas”, diseñadas en forma personalizada para combatir los tumores. Pero, explicó Podhajcer, hace un tiempo empezaron a perder su estrellato inicial.
Ocurre que los tumores, aún cuando los expertos logren ir contra ellos en forma dirigida, manifiestan ocurrentes vías de escape, en lo que se conoce como heterogeneidad tumoral: “En un tumor conviven varios tipos de células, pero el problema es que, a medida que avanza el cáncer, se generan nuevas poblaciones de células diferentes de las anteriores, lo que les permite escaparse de la estrategia terapéutica que se esté usando”.
En este punto entran los virus oncolíticos, y en particular, el que diseñó el equipo del Leloir. Se suman en un momento en que hay cierto consenso de que el presente y el futuro de la lucha contra el cáncer no es una terapia sino una combinación de estrategias, sin prescindir del todo de las opciones «clásicas». Ni las quimios, que -recalcó Podhajcer varias veces- “son muy buenas, pero es necesario darlas en menores cantidades para que generen menos efectos adversos”, ni tampoco las inmunoterapias, en los casos en que esa estrategia sea más conveniente.
Los oncovirus (tratamiento más costoso que las quimio pero menos que las personalizadas) se presentan, en este punto, como un complemento eficaz. O, por lo menos, el AR2015 con su cualidad «híbrida», señaló Podhajcer.
“Por el problema de la heterogeneidad de las células tumorales, hicimos un virus híbrido que pueda matar dos poblaciones diferentes de células malignas. Concretamente, ataca dos marcadores. Es decir, dos tipos de genes alterados o mutados o sobre expresados en este tipo de cánceres”, explicó Podhajcer a Clarín. Por “este tipo de cánceres” hay que entender los colorrectales -uno de los más frecuentes-, pero “también serviría para todos los gastrointestinales en general”, aclaró.
Un punto clave es que el virus oncolítico que desarrollaron fue generado sobre los llamados “promotores” que, en palabras del científico, «es como llamamos a la región que controla la actividad del gen mutado».
“Entonces, lo que hago es reemplazar el promotor nativo del adenovirus, sacarle el promotor del tumor y ponérselo al virus”, detalló. De ese modo, el virus oncolítico tendrá una suerte de «embajada» (podría graficarse) para ir directamente a posicionarse contra la célula maligna.
Ahora bien, ¿qué significa la novedad de que estos virus oncolíticos sean “híbridos”? Quiere decir que, en lugar de tener un promotor insertado, utilizaron dos. Podhajcer los graficó como promotores ‘a’ y ‘b’. «Pero no es ‘a+b’ sino que trabajamos en una intersección de los promotores ‘a’ y ‘b’, con las cualidades que están presentes en ambos genes de estos dos tipos de poblaciones celulares”, contó.
Suena complejo y lo es. O en especial lo fue para elegir esos componentes “a” y “b” en las mil y una opciones que tuvieron: “¿Cómo seleccionamos a estos genes? Usamos algoritmos matemáticos. Todo a partir de un flujo bioinformático con bases de datos asociadas a cáncer colorrectal”.
Arrancaron con más de 6.000 genes y de esos evaluaron cuántos de los asociados a la enfermedad cambiaban particularmente su expresión a medida que la patología avanzaba. Se quedaron entonces con 122 candidatos. A partir de ahí, los analizaron manualmente, en busca de literatura científica que respaldara su relación particular con casos de cáncer de colon.
“De los 122, nos quedamos por fin con 26. Y luego, con 6, que analizamos biológicamente contra muestras de cáncer colorrectal propiamente dichas, de pacientes. Entonces nos quedamos con 2”, explicó Podhajcer.
“En el paper demostramos dos cosas. Que nuestra hipótesis era real y se podía validar la idea de que un virus oncolítico es capaz de atacar varias poblaciones celulares. Y, en segundo lugar, que es posible administrar el virus de manera sistemática y, aún así, sigue a las células malignas, incluyendo los casos de, por ejemplo, metástasis de hígado por cáncer colorrectal”, contó el científico, entusiasmado.
Aún más, dijo, “ese efecto se mantuvo en animales a lo largo de un año y no tuvieron reaparición del tumor”, aclaró, más allá de que todavía no tienen arrancada una fase preclínica formal porque tienen la meta de “lograr un virus potente, más específico, que sea combinable con las inmunoterapias y se pueda escalar a nivel industrial”.
Por lo pronto, todo indica que, “de las muestras de tejidos tumorales de 21 pacientes en los cuales se probó este adenovirus oncolítico híbrido, los 21 se hubieran beneficiado con el tratamiento”.
En cuanto a la combinación de terapias, contó que combinaron «el virus con quimio en muy bajas cantidades y se vio que funcionaba mejor que usar las estrategias por separado”.
Por fin, un dato final sobre la seguridad de estas terapias. Según Podhajcer, “todo lo que se hizo hasta ahora en ensayos clínicos con virus oncolíticos viene mostrando buenos niveles de bioseguridad. Los efectos adversos nunca superan el nivel 2. Es un punto totalmente manejable por el médico tratante”.
