En 1978, el año en el que nació la primera “bebé de probeta” del mundo, los expertos en reproducción humana acordaron una regla que se impuso en todo el mundo: prohibieron el cultivo de embriones humanos in vitro más allá de los 14 días.
El objetivo era poner un límite ético al creciente campo de la investigación embrionaria y, en algunos países, ese umbral de dos semanas incluso fue inscrito en ley.
Pero ¿por qué 14 días?
El motivo es que al final de la segunda semana de gestación empieza un complicado proceso que muchos consideran el más fundamental de nuestra creación: la gastrulación, durante el cual se sientan las bases que formarán todos los órganos y tejidos de nuestro cuerpo.
Esta etapa es la que define cómo seremos físicamente y la que nos hace seres individuales e irrepetibles, ya que cuando se forma la llamada línea primitiva -dando comienzo al proceso de gastrulación– el embrión ya no puede dividirse para formar gemelos.
Este período, entre la tercera y cuarta semana de gestación, no solo es el más importante para hacer que nosotros seamos nosotros, al transformarnos de un grupo de células a un organismo individual, sino que también es el más delicado del embarazo.
Muchos abortos espontáneos suceden en ese momento y también muchas de las malformaciones congénitas que nos provocarán problemas de salud de por vida.
Es por ello que uno de los embriólogos más destacados de la historia, el británico Lewis Wolpert, quien falleció en 2021, aseguró que “no es el nacimiento, el matrimonio o la muerte, sino la gastrulación la que verdaderamente es el momento más importante de tu vida”.
Un enigma
A pesar de su relevancia, esta etapa entre los 14 y 28 días de gestación todavía es considerada la caja negra del desarrollo humano, porque es la única que los científicos no han podido estudiar en sus laboratorios.
Los avances tecnológicos han permitido que se pueda observar a embriones creados in vitro durante las primeras dos semanas de gestación. Y los expertos también han logrado reconstruir qué pasa después de los 28 días, gracias al análisis de tejidos de embriones que fueron abortados, ya sea de manera natural o voluntaria, y se donaron a la ciencia.
Pero, como explica la embrióloga argentina Felicitas Azpiroz, investigadora del grupo español Eugin, dedicado a la ciencia reproductiva, casi no se ha tenido acceso a embriones que tienen menos de un mes.
Por eso, hasta ahora no se ha podido investigar el misterioso mecanismo de la gastrulación humana, que ocurre cuando el pequeño grupo de células que forman el embrión de dos semanas se reagrupan para formar tres capas germinales, que contienen las células madre que formarán nuestro cuerpo, desde nuestro corazón y sistema nervioso hasta nuestras uñas y pelo.
Los científicos no solo han estado limitados por la regla de los 14 días, que no les permite ver qué pasa con el embrión cuando entra en la tercera semana de gestación.
También ocurre que, hasta hace poco, las capacidades tecnológicas no les permitían desarrollar un embrión humano por tanto tiempo. Pero los avances científicos, en especial en el campo de la investigación con células madre, llevaron a que esta última limitación deje de ser infranqueable.
Por ello, en mayo de 2021 un panel internacional de expertos decidió que era hora de extender ese plazo, abriendo las puertas a la posibilidad de poder estudiar qué ocurre durante la enigmática gastrulación.
La Sociedad Internacional para la Investigación de Células Madre (ISSCR, por sus siglas en inglés) definió que, bajo ciertas condiciones estrictas, se puede justificar el desarrollo de un embrión más allá de las dos semanas, pero recomendó que cada país realice su propia discusión sobre si se debe permitir este tipo de experimentos.
“Esta no es una luz verde para que los grupos sigan adelante con la extensión de los cultivos humanos más allá de los 14 días”, aclaró la bióloga Kathy Niakan de la Universidad de Cambridge, una de las expertas que trabajó en las nuevas directrices.
“Sería irresponsable, y en muchas jurisdicciones sería ilegal hacerlo. En cambio, estas pautas son un llamado a participar de manera proactiva en un diálogo bidireccional con el público para revisar el límite de 14 días en el cultivo de embriones humanos”, señaló.
Por su parte, el biólogo del desarrollo Robin Lovell-Badge, del Instituto Francis Crick, quien presidió el panel de científicos de la ISSCR, dijo que, si se lograra estudiar el proceso de gastrulación quizás se podría comprender por qué uno de cada cuatro embarazos no prospera.
“Si pudiéramos entender qué funciona mal tal vez podríamos evitar los abortos espontáneos y las malformaciones”, afirmó.
En animales
Hasta hace poco los científicos solo habían podido estudiar la gastrulación analizando tejidos de embriones animales. En 2019, el científico español Juan Carlos Izpisúa realizó un controvertido experimento en un laboratorio chino en el que inyectó células madre humanas en 132 embriones de mono.
Tres de los embriones híbridos llegaron a crecer durante 19 días in vitro antes de ser destruidos, según los detalles del estudio que se publicó en 2021 en la revista científica Cell.
El presunto objetivo de Izpisúa y su equipo era explorar si en el futuro será posible cultivar órganos humanos en huéspedes animales, pero también sirvió para mostrar que se puede superar la barrera de los 14 días.
Esto quedó finalmente demostrado en agosto de 2022 cuando dos grupos diferentes de científicos, uno en Israel y otro en Reino Unido, finalmente alcanzaron la meta que se había buscado por años y lograron desarrollar embriones artificiales de ratón, creados a partir de células madre, que completaron la etapa de gastrulación.
Jacob Hanna, del Instituto de Ciencia Weizmann, y Magdalena Zernicka-Goetz, de la Universidad de Cambridge, lideraron ambos estudios, que se publicaron en Cell y en Nature, respectivamente.
En ambos casos los pseudombriones se desarrollaron unos ocho días -lo que representa un tercio del período de gestación de un ratón- y llegaron a formar corazones que latían y las bases de un cerebro.
En abril de este año, científicos chinos en el Instituto de Neurociencias de Shanghái publicaron otro hito en la revista Cell Stem Cell: generaron pseudoembriones pero de monos -cuyo desarrollo se parece más al de los humanos que los ratones- y lograron que algunos de estos blastoides (cuando el embrión tiene más de 200 células) de macaco duraran 18 días in vitro, experimentando la gastrulación.
Pseudoembriones
En los últimos tres años algunos han encontrado novedosas formas de estudiar el fenómeno en humanos, sin entrar en los dilemas morales que implica desarrollar embriones viables en un laboratorio. Las más avanzadas involucran la creación de lo que se conoce como pseudoembriones o embrioides, que son conjuntos de células embrionarias humanas desarrollados a partir de células madre.
A pesar de que son creados sin un óvulo y un espermatozoide, crecen de forma similar a los embriones humanos, siguiendo las reglas generales de desarrollo de nuestra especie.
En 2020, investigadores de la Universidad de Cambridge, en Reino Unido, liderados por el español Alfonso Martínez Arias, lograron desarrollar pseudoembriones a partir de células madre embrionarias que imitaban las características esenciales de un embrión de entre 18 y 21 días. Los apodaron “gastruloides”, ya que replicaban a un embrión en etapa de gastrulación.
Estos gastruloides no tenían el potencial de convertirse en un embrión completamente formado porque no tenían células cerebrales ni ninguno de los tejidos necesarios para la implantación en el útero pero, aunque solo se desarrollaron por unos días, abrieron una ventana para observar un fenómeno que hasta ese momento había permanecido oculto.
“Nuestro trabajo permite estudiar de forma ética esta importante fase del desarrollo humano”, señaló Martínez Arias sobre la investigación que se publicó en la revista científica Nature.
El experto agregó que ese avance científico abría por primera vez “la posibilidad de analizar el momento en el que tienen su origen muchas patologías”.
Un paso más adelante
Desde entonces, se han hallado otras formas aún más avanzadas de crear embriones sintéticos que podrían servir algún día para ver en acción a la sigilosa gastrulación.
En 2021, un equipo de la Universidad Monash, en Australia, liderado por el bioquímico argentino José Polo, logró crear pseudoembriones humanos ya no a partir de células madre embrionarias sino usando células madre de la piel de un adulto que fueron reprogramadas para volver a un estado embrionario.
Sin embargo, otros científicos han ido más lejos, llevando a que se cuestione dónde termina el límite que separa a un pseudoembrión de un embrión real.
Un equipo liderado por el biólogo francés Nicolas Rivron en el Insitituto de Biotecnología Molecular de Viena creó blastocistos sintéticos (a los que apodaron “blastoides”) a partir de células madre adultas.
A finales de 2021, lograron implantarlos exitosamente en células del endometrio también cultivadas in vitro.
Pero, aunque por ahora los embrioides humanos no han llegado a completar la gastrulación, Azpiroz señala que, si se extendieran los plazos permitidos actualmente para su desarrollo, “en el futuro podrían ser un paso más para desenredar este complejo proceso”.
Azpiroz advierte que en todos estos experimentos -tanto en humanos como en animales- los pseudoembriones que se crearon no tenían las mismas características y capacidades que un embrión real, y no lograron desarrollarse más que unos días. Pero señala que el potencial es enorme.
“Todo nos abre un poco más la puerta a que el día de mañana esto se pueda hacer con humanos”, afirma.
Aunque hoy aún estamos lejos, si la ciencia sigue avanzando -dice- no solo podríamos potencialmente crear embriones humanos artificiales que completan la gastrulación, para finalmente poder espiar dentro de esa caja negra del desarrollo. También podríamos llegar a límites que hoy solo son posibles en la ciencia ficción.
“¿Podremos clonar un humano o crear órganos? Todo está tendiendo hacia eso”, concluye la experta.
